线上股票线上杠杆平台 一次生育筛查的遗漏，让这个家庭充满了遗憾……

小张（化名）和小何（化名）拥有着令人羡慕的感情，大学相识、毕业结婚、顺利怀孕。为了确保孩子的健康，他们去医院做了全面的优生优育咨询，得知隐性的基因病可以由完全健康的父母传递给孩子，在医生的建议下，他们接受了高携带率的单基因遗传病筛查。结果显示，没有发现筛查相关的遗传疾病携带者标记。这让他们松了一口气，期待着宝宝的到来。

九个月后，一个可爱的小男孩降生了，他们为他取名为浩浩（化名），沉浸在新生命带来的喜悦中。然而，随着浩浩逐渐长大，小张和小何开始注意到一些异常。他们发现浩浩的发育比同龄孩子要慢，语言表达和运动能力也明显滞后。起初，他们认为这只是发育迟缓的问题，并没有过多担心。

然而，随着时间推移，浩浩的情况并没有改善，反而愈发严重。5岁时，浩浩的外表特征也愈发和常人不一样，脸型更长、耳朵更大。更令人担心的是，浩浩无法完整地表达句子。夫妻俩带着浩浩去做了智商测试，遗憾地得出结果：IQ23，社会适应能力7分。

两人带着浩浩辗转各大医院，进行了一系列检查却没有得到明确诊断，直到他们遇到了一名经验丰富的遗传学专家，了解到他们的情况后，建议他们进行脆性X综合征专项检测。

检测结果出来后，答案终于揭晓：浩浩在FMR1基因上检测到237次重复的异常扩增（图1），被诊断为脆性X综合征。这是一种因X染色体上的FMR1基因突变引起的遗传性疾病，主要表现为智力障碍和发育迟缓。

这个结果对小张和小何来讲是一个痛苦的打击，明明携带者筛查提示无异常，为什么孩子会患上这么严重的疾病呢？

图1. 浩浩的脆性X综合征检测结果

专家向他们进一步解释，脆性X综合征是一种较为特殊的遗传疾病，常规的携带者筛查方案并不包含对FMR1基因的筛查。因此，小张和小何在之前的筛查中没有发现问题。由于脆性X综合征存在复杂性和隐蔽性，许多家庭在孩子出生后才会发现这一问题，此外，这一疾病缺乏针对性药物，对于家庭是一种沉重的负担。

尽管最初震惊和悲痛难以言表，但确诊之后也有了应对的方向，小张和小何振作起来，决心为浩浩提供最好的照顾和教育，他们积极寻找专业的康复机构和特殊教育学校、寻找同样患病的群体、关注相关的药物研发，希望能在未来为浩浩找到更好的治疗。

他们也希望，能有更多人关注到这个疾病的筛查和诊断，让更少人经历他们的艰辛。

脆性X综合征：从病因到检测

• 什么是脆性X综合征？

脆性X综合征（Fragile X Syndrome，FXS，OMIM #300624）是一种遗传疾病，由FMR1基因的变异导致缺乏“脆性X智力迟钝蛋白”（fragile X mental retardation protein, FMRP）。这种蛋白在神经系统和结缔组织中发挥多种重要功能。FXS是仅次于唐氏综合征的第二大常见遗传智力障碍，其患病率约为每3600名男性和每6000名女性中有一例。此外，每250至1000名女性中约有一位是FXS前突变基因携带者。因此，进行FXS携带者筛查具有重要意义。

• 脆性X综合征的临床表型

患有脆性X综合征的人表现出神经发育异常，包括智力障碍、自闭症谱系障碍、语言缺陷、焦虑、过敏、注意缺陷和多动症等症状。此外，结缔组织也会受到影响，表现为招风耳、睾丸肥大、指关节过度伸展、扁平足、二尖瓣脱垂和偶发性疝等特征（图2）。通常情况下，女性患者比男性患者受影响轻，因为她们的第二个FMR1等位基因能够在一定程度上弥补FMRP的缺失。

图2. 脆性X综合征临床表型

• 脆性X综合征的病因

脆性X综合征的病因主要是FMR1基因的5'非翻译区发生(CGG)n三核苷酸重复扩增的动态变异和超甲基化，导致编码蛋白FMRP的缺失，这占了绝大多数病例的原因（＞99%）。少数病例是由于FMR1基因的点突变或缺失突变引起，遗传方式呈X连锁不完全显性。

（1）当CGG重复超过200个时发生全突变。

（2）携带介于55和200个CGG重复的等位基因的个体被称为前突变携带者。这些患者通常FMRP的表达正常，但当重复数量超过120时可能会出现轻微症状。前突变携带者可能会发展出与FMR1相关的疾病，如脆性X相关震颤共济失调综合征和女性可能出现脆性X相关原发性卵巢功能不全（图3）。在童年和成年期，前突变携带者也可能会出现更高的抑郁、焦虑、注意缺陷和多动障碍的发病率，这被称为脆性X相关神经精神障碍。

（3）携带45至54个重复的等位基因属于中间型，在44个或更少的重复情况下被认为是正常型，这两种情况下，FMRP的产生都是正常的（表1）。

图3. FMR1基因的结构和病因

表1. FMR1的基因分型及临床意义

• 脆性X综合征的遗传方式

FMR1基因突变位于X染色体上，采用X-连锁遗传方式传递。无论是从父亲还是母亲那里继承，FMR1基因突变都可能传递给后代。女性拥有两条X染色体，而男性则有一条X染色体和一条Y染色体。男性和女性携带FMR1基因突变时，会影响后代传递的方式（图4）。

遗传方式分多种情况，包括：

1、母亲基因正常，父亲是FMR1基因前突变携带者（注：大多数全突变患者的男性可能无法生育）：在这种情况下，父亲会将Y染色体传递给儿子，因此儿子不会继承基因突变；但女儿会继承父亲唯一的X染色体，因此都会成为前突变携带者。值得注意的是，FMR1基因的CGG重复在前突变男性中通常稳定，甚至有缩减的趋势，所以女儿转变为全突变的风险较低。

2、母亲是基因突变携带者：每个孩子在怀孕时有50%的机会继承基因突变。携带FMR1全突变的女性有50%概率将全突变传递给下一代，且生育男孩有一半机率为患者。女性前突变携带者在每次怀孕中，也有50%的机会传递前突变，且这种情况下的CGG重复在传递中可能扩增为全突变，导致脆性X综合征。因此，需要特别关注女性的基因突变传递以预防和控制脆性X综合征的发生。

图4. 脆性X综合征遗传模式示意图

• 脆性X综合征的检测

脆性X综合征的遗传方式非常复杂，涉及多种遗传因素的综合影响。其中最常见的情况是FMR1基因中的三核苷酸重复序列（CGG）的变异。采用三联重复引物-聚合酶链反应（TP-PCR）技术进行诊断，可以准确测量CGG重复数，具有高度灵敏度，且操作简便、速度快。在临床上获得广泛应用。

避免“漏网之鱼”的携带者筛查方案

雅济科技推出的备备早TM携带者筛查综合解决方案，当夫妻双方同时进行筛查时，将为女方补充提供脆性X动态突变的免费检测（图5）。

方案基于全外显子组测序技术进行全面筛查，全面覆盖306种高风险单基因遗传病，收纳了自有的数万例真实中国人群数据，并结合权威数据库筛选出的疾病列表，涵盖了82种独家包含范围的疾病，并参考其他相关方案及指南，覆盖筛查范围更科学、符合临床需求。分析方案结合雅济科技自主专利WEAVERTM算法，突破性解决了同源序列、单外显子级别拷贝数变异分析的技术难题，如SMA、DMD和α地贫等难以检测的特殊疾病，一套方案，解决能力更强。

备备早TM适用于所有育龄夫妇，建议关注自身和后代健康的无疾病表征的健康夫妇进行筛查；尤其建议欲通过辅助生殖进行生育的人群和有遗传病家族史、不良孕产史、特发遗传病高发区域人群、有相近血缘关系的人群等都进行筛查。通过全方位、高精度遗传信息分析，可以提供难以察觉的风险提示，让夫妇了解自身携带的单基因隐性遗传病情况，指导科学生育，帮助生下健康宝宝。

图5. 雅济科技备备早TM携带者筛查综合解决方案（WES结合TP-PCR）

图6. 加选特殊疾病专项筛查

但愿小何和小张的故事不再重演，祝福每个孩子都能健康地出生与成长。

活动中，团队成员们了解到园区以高于市场价的价格收购村民的青稞，加工成青稞饼干、青稞生粉、青稞熟粉等无公害高原特色产品。售卖青稞特产的工作人员表示，以青稞饼干为例，产品主要销往沿海地区，供不应求。青稞园不仅提高了青稞产业附加值，更重要的是解决了当地群众卖粮难的问题。“在这个园区，生产车间整洁干净，原料库房里散发着特有的青稞香气。” 团队成员邱中权说到。

参考文献

[1]Acero-Garcés DO, Saldarriaga W, Cabal-Herrera AM, Rojas CA, Hagerman RJ. Fragile X Syndrome in children. Colomb Med (Cali). 2023 May 20;54(2):e4005089. doi: 10.25100/cm.v54i2.5089. PMID: 37664646; PMCID: PMC10469670.

[2]Zalfa F, Bagni C. Molecular insights into mental retardation: multiple functions for the Fragile X mental retardation protein? Curr Issues Mol Biol. 2004 Jul;6(2):73-88. PMID: 15119819.

[3]中国医师协会医学遗传医师分会临床遗传学组,中华医学会医学遗传学分会临床遗传学组,中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会遗传病防控学组,等.脆性X综合征的临床实践指南[J].中华医学遗传学杂志, 2022, 39(11):6.DOI:10.3760/cma.j.cn511374-20220819-00564.

[4]脆性X综合征男性生殖系CGG重复不稳定性病例分析[J]. 段然慧;罗仕玉;黄文;李浩贤;彭莹;杜倩;邬玲仟.中华医学遗传学杂志,2016(05)

[5]https://fragilex.org/education/how-is-fragile-x-syndrome-inherited/